Главная > Химия > Биохимия, Т.2
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

15.11. Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы - причина лекарственной гемолитической анемии

Начало применения противомалярийного препарата памахина (pamaquine) относится к 1926 г. Большинство больных переносило этот препарат хорошо, но у незначительной части больных в течение нескольких дней после начала лечения развивались острые патологические симптомы. Моча становилась черной, развивалась желтуха, резко падало содержание гемоглобина в крови. В некоторых случаях происходило обширное разрушение эритроцитов, вызывавшее смерть больных.

Причина этой лекарственной гемолитической анемии была раскрыта в 1956 г. Первичное нарушение-недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах. Пентозофосфатный путь - единственный источник NADPH в этих клетках, поэтому при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы образование NADPH уменьшается. Главная роль NADPH в эритроцитах состоит в восстановлении дисульфидной формы глутатиона в сульфгидрильную форму. Эта реакция катализируется глутатионредуктазой.

Восстановленная форма глутатиона, трипептид со свободной сульфгидрильной группой, служит в качестве сульфгидрильного буфера, поддерживающего в восстановленном состоянии цистеиновые остатки гемоглобина и других белков эритроцитов.

Соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона составляет в норме около 500. Восстановленная форма глутатиона играет также определенную роль в процессах детоксикации, реагируя с перекисью водорода и органическими перекисями:

Восстановленный глутатион имеет также важное значение для поддержания нормальной структуры эритроцитов и для сохранения гемоглобина в ферроформе. Клетки со сниженным содержанием восстановленного глутатиона обладают повышенной чувствительностью к гемолизу, причина которой пока не выяснена. Возможно, что в отсутствие восстановленного глутатиона лекарственные препараты, подобные памахину, вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их подверженность деструкции и удалению селезенкой. Эти препараты повышают также скорость образования токсических перекисей, которые в норме элиминируются путем реакции с восстановленным глутатион ом.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы - довольно распространенное заболевание. Оно наследуется как признак, связанный с полом. У гетерозиготных самок имеются две популяции эритроцитов: одна характеризуется нормальной ферментативной активностью, другая - недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В большинстве остальных тканей этот фермент детерминируется другим геном. Наиболее обычная форма недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (тип А), при которой происходит десятикратное снижение активности фермента в эритроцитах, встречается у 11% американцев негритянского происхождения. Такая высокая частота говорит о том, что при определенных условиях окружающей среды эта недостаточность может создавать какие-то преимущества. Действительно, недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах обусловливает, по-видимому, устойчивость к тропической малярии, потому что для оптимального роста возбудителя (Plasmodium falciparum) болезни требуются нормально функционирующий пентозофосфатный путь и восстановленный глутатион. Таким образом, недостаток глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и признак серповидно-клеточности представляют собою параллельные механизмы защиты от малярии, что и обусловливает высокую частоту соответствующего гена в тех регионах мира, где распространена малярия.

Наличие недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отчетливо указывает на то, что атипичные ответы на лекарственные средства могут иметь генетическую основу. Такая наследуемая

недостаточность фермента может быть относительно безвредной, до тех пор пока не вводятся определенные лекарства. Мы вновь встречаемся здесь с взаимодействием наследственности и окружающей среды при возникновении заболевания. Яркой иллюстрацией такого взаимодействия служат также галактоземия, наследственное отсутствие толерантности к фруктозе, фенилкетонурия и чувствительность к сукцинилхолину.

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление